Les chercheurs étudient les mutations génétiques dans les spermatozoïdes pour aider à prévenir les anomalies congénitales
Il s'agit de prévenir les anomalies congénitales.
Le professeur de sciences pharmaceutiques Wenfeng An et son équipe de l'Université d'État du Dakota du Sud étudient les segments d'ADN mobiles, connus sous le nom de L1, dans les spermatozoïdes dans le but de traiter les familles à risque de mutations génétiques avant qu'elles ne soient conçues.
"Nous savons que les insertions sporadiques peuvent provoquer des maladies génétiques, l'hémophilie étant les exemples les plus connus", a expliqué An. Dans le cas de l'hémophilie induite par L1, l'insertion interrompt la production du facteur de coagulation. An, qui a fait des recherches sur les L1 depuis 2003, est le premier étudiant en pharmacie et allié à la profession de santé, un poste de recherche sur le cancer créé en 2014 par une confiance établie par les anciens de SDSU, Barry et Sharon Markl.
An et son équipe étudient les insertions de L1 pendant la production de sperme avec l'objectif à long terme de prévenir les anomalies congénitales en traitant les individus à risque, avant de concevoir un enfant. Le projet est partiellement soutenu par une subvention de l'Institut national de la santé infantile et du développement humain.
Contrôle des insertions L1
An, dont le laboratoire fait partie du Centre de biologie des systèmes de rétrotransposition financé par l'Institut national des sciences médicales générales, décrit la réplication des segments L1 comme un «mécanisme de copie et de pâte». Le segment d'ADN original reste mais il est d'abord transcrit à l'ARN, une version simplifiée de l'original, puis converti en ADN avant d'être inséré ailleurs dans le génome.
Bien que ces insertions contribuent normalement à la diversité génétique, elles peuvent parfois conduire à un dysfonctionnement et à une maladie, a expliqué. Normalement, les cellules d'un organisme exercent un contrôle strict sur ce processus de réplication, mais au cours de certains stades de développement, ces contrôles sont détendus.
Les insertions L1 sont faibles chez les humains normaux, environ une nouvelle insertion pour 100 à 200 naissances vivantes, at-il noté. Lorsque les insertions L1 atterissent dans un gène, elles peuvent arrêter par inadvertance leur fonction normale.
Pour enquêter sur les mutations génétiques dans les spermatozoïdes en raison des insertions L1, les chercheurs ont combiné leur modèle de souris transgène L1 avec l'un du laboratoire du professeur P. Jeremy Wang à l'Université de Pennsylvanie. Le modèle de souris de Wang a un segment MOV10L1 muté et, par conséquent, une voie d'ARNm non fonctionnelle, ce qui conduit à une augmentation de l'expression de L1.
Dans des conditions normales, deux insertions L1 sont produites à partir du transgène dans toutes les 10 000 cellules des testicules de souris, mais les testicules adultes mutants de souris ont eu une augmentation de près de 300 fois dans les insertions L1, selon Simon Newkirk, associé à la recherche postdoctorale. "C'était assez important".
La bonne nouvelle est que les hommes avec un nombre élevé d'insertions L1 sont stériles, selon An. Cependant, les hommes qui ont un nombre anormal d'insertions L1, mais peuvent se reproduire, courent le risque de transmettre les mutations génétiques potentiellement nuisibles.
À l'aide du modèle mutant-souris, les chercheurs peuvent également identifier les médicaments qui empêchent les insertions L1 et déterminer la fenêtre de temps, avant la conception, dans laquelle ils doivent être administrés.
Examen du développement des spermatozoïdes
Pour comprendre les mécanismes au travail, les chercheurs ont examiné le développement des spermatozoïdes chez les descendants de la naissance à la maturité sexuelle. Ils n'ont observé aucune augmentation des insertions de L1 au jour 7 après la naissance, suivies d'une augmentation de 70 fois au jour 14 dans les testicules de souris mutants.
«De la naissance au jour 7, les fabriques de spermatozoïdes se réveillent», a expliqué M. Newkirk. À la naissance, les testicules ont environ 90% de cellules corporelles ou somatiques et 10% de cellules germinales; Chez un homme adulte, c'est le contraire.
Au jour 14, la chaîne de production qui avait augmenté le nombre de cellules germinales à travers un processus de duplication appelé la mitose a déjà évolué vers la méiose, ce qui réduit le nombre de chromosomes à la moitié, entraînant finalement un sperme qui peut fertiliser un œuf. Cette entrée dans la méiose a coïncidé avec l'énorme augmentation des insertions L1.
"Parce que la voie piRNA, qui contrôle la méthylation de l'ADN, est éliminée, nous ne nous attendons pas à voir une méthylation élevée de l'ADN au Jour 7 et au Jour 14", a déclaré Newkirk. Ainsi, d'autres mécanismes de contrôle doivent être impliqués. Les chercheurs ont constaté que les modifications apportées aux modifications des histones sont corrélées avec l'augmentation spectaculaire de l'expression de l'ARN et des insertions L1 entre les jours 7 et 14.
"Plusieurs niveaux de régulation doivent être surmontés au niveau de la transcription - principalement la méthylation de l'ADN et les modifications des histones", a expliqué M. Newkirk. D'autres régulateurs post-transcriptionnels doivent également être surmontés avant que L1 ne soit activé. Les chercheurs ont discuté de ces facteurs dans un récent livre «Rétrotransposons humains en santé et maladie», édité par Gael Cristofari de l'Université de Nice.
"L'ADN enveloppe les histones, comme une bobine de corde. C'est une méthode d'emballage d'ADN", a expliqué Newkirk. "Dans les cellules méiotiques, on voit ce grand saut dans les insertions, parce que la méthylation de l'ADN et l'une des marques d'histones sont perdues".
Après la phase prépubérante, les spermatozoïdes sont produits en continu par la méiose chez la souris adulte. Les chercheurs ont montré que la même chose est vraie au stade adulte - une augmentation des insertions L1 ne se produit que dans les cellules méiotiques. Leur recherche a des implications importantes sur la prévention des mutations induites par L1 dans les spermatozoïdes.
Les médicaments antirétroviraux, tels que ceux utilisés pour traiter le VIH, fonctionnent bien pour inhiber l'activité L1 dans les cultures cellulaires. Ces médicaments empêchent la conversion de l'ARN en une copie d'ADN qui peut être insérée dans le génome.
Dans une expérience pilote, le traitement des souris mâles à risque avec des médicaments anti-VIH avant la période de transition critique entre le jour 7 et le jour 14, a réduit considérablement le nombre d'insertions L1. "Nous pouvons, théoriquement, diminuer le nombre d'insertions de manière similaire chez les humains", a déclaré Newark.
